Ингибиторы панкреатических ферментов: применение для лечение панкреатита

В 1930 г. Фрэй (Frey) впервые успешно применил для лечения острого панкреатита инактиватор калликреина трасилол. Первыми очищенный ингибитор протеаз получили М. Kunitz и J. H. Norlrop в 1936 г. из подже­лудочной железы животных.

Общим свойством ингибиторов (антиферментных препаратов) явля­ется способность блокировать активность протеолитических ферментов путем образования с ними стойких неактивных комплексов. К настояще­му времени опубликовано более 2000 работ, посвященных применению антиферментных препаратов для лечения острого панкреатита как в кли­нике, так и в эксперименте. Однако единого мнения о патогенетической обоснованности их применения, эффективности, дозах, путях введения не сложилось. Многие хирурги считают, что применение ингибиторов эффекта не дает, ссылаясь на то, что антиферментные препараты даже в больших дозах не прерывают некротический процесс в железе и пара-панкреатической клетчатке. При отечной форме панкреатита использова­ние трасилола и других антиферментных препаратов не оправдано как с клинической, так и с экономической точки зрения. Однако полностью отказываться от применения ингибиторов протеаз не следует.

Опыт отечественных и зарубежных клиницистов свидетельствует, что’ ингибиторы протеолиза подавляют образование кининов и аутолиз путем инактивации трипсина, калликреина, химотрипсина и плазмина. Нами отмечено, что при помощи ингибиторов нередко удается вывести больных из шока, токсемии, добиться улучшения общего состояния и нормализации некоторых биохимических показателей. Кроме того, известно, что антиферментные препараты тормозят эстеразную, протеолитическую и кининогеназную активность плазменного и панкреатического калликреина.

После введения больному антиферментного препарата в течение 5 ми­нут образуется неактивный комплекс ингибитор-фермент (Werle, 1963). Через 60 минут после инфузии содержание ингибитора в крови сильно снижается, тогда как в почках к этому времени содержится чуть более 50% введенного ингибитора. Полное угнетение фермента наблюдается только при наличии избытка ингибитора.

Экспериментально установлено, что до 98% антиферментов в виде комплекса из организма выводятся почками. Принято считать, что траси­лол и его аналоги ингибируют фибринолиз, тормозят активность кини-ногенина (калликреина) в ткани железы, угнетают общую метаболиче­скую активность паренхимы железы, активно влияют на микроциркуля­цию и насыщение кислородом тканей, ингибируют эластазу, химотрипсин непосредственно в поджелудочной железе. Период полувыведения траси­лола, контрикала и других протеаз из крови — 2 часа. Поэтому антифер­ментные препараты необходимо вводить часто. Интервалы между введе­ниями не должны превышать 3 часов, а уровень инактиватора должен быть всегда выше уровня протеолитических ферментов. В связи с этим длитель­ное введение малых доз ингибиторов нецелесообразно и малоэффективно. Суточная доза ингибиторов должна определяться с учетом периода полу­выведения их из крови (2 часа). Основное количество антиферментных препаратов должно быть введено в первые сутки заболевания.

По нашим данным (Маят B.C. и соавт., 1976), основанным на анализе результатов лечения 107 больных, внутривенное введение антифермент­ных препаратов даже в больших дозах не останавливает начавшийся нек­роз поджелудочной железы. Важно отметить, что эффективность инги­биторов определяется тем, сколько времени прошло с начала заболевания к моменту их применения и дозой вводимого препарата. По данным мно­гих клиницистов, антиферментные препараты следует вводить в первые 6 часов от начала заболевания. Более обнадеживающие результаты полу­чены при введении ингибиторов в чревный ствол. Савельев B.C. (1983) ре­комендует фракционное введение антиферментных препаратов с интер­валами в 3-4 часа.

Г.П. Титова (1989) установила, что ингибиторы протеаз при экспери­ментальном панкреатите не отграничивают масштабов деструкции желе­зы и не ликвидируют местные гемореологические расстройства.

В клинической практике достаточно широкое распространение полу­чили следующие ингибиторы протеаз: контрикал, трасилол (Германия), гордокс (Венгрия), пантрипин (Россия), цалол (Италия).

Контрикал — препарат, выделенный из легких крупного рогатого ско­та. Тормозит активность трипсина, калликреина, плазмина. Применяется внутривенно и дозируется в антитрипсиновых единицах (1 ЕД инактиви-рует 6 мкг трипсина). Разовая доза при остром панкреатите — 20000 ЕД, суточная — 60000 ЕД. Курс лечения — 500000-700000 ЕД. Препарат можно применять местно путем обкалывания парапанкреатической клетчатки.

Трасилол получают из слюнных желез животных. Препарат тормозит активность плазмина, калликреина, трипсина и других протеолитических ферментов. Причем на активный трипсин он действует в 4 раза слабее, чем на активность калликреина. Полупериод его циркуляции в крови — 150 минут. Применяется в дозе: 50000-75000 ЕД, в тяжелых случаях — до 100000 ЕД; вводится внутривенно капельно в 250-500 мл 5% раствора глюкозы. На курс лечения — 400000-500000 ЕД. Курс антиферментной те­рапии прекращается обычно к 7-10-му дню.

Гордокс, как и трасилол, получают из слюнных желез животных. При­меняют внутривенно. В качестве начальной дозы следует вводить по 500000 ЕД медленно, затем по 50 000 ЕД каждый час капельно. В последую­щие дни после улучшения состояния суточную дозу постепенно можно уменьшить до 300000-500000 ЕД.

Пантрипин получают из поджелудочной железы животных. Одна еди­ница его соответствует 800 ЕД трасилола. Суточная доза составляет 300 ЕД, при тяжелых формах — до 400-500 ЕД одномоментно.

Цалол получают из околоушных желез крупного рогатого скота. Разо­вая доза — 25 000 ЕД, суточная — 50 000 ЕД. Вводят внутривенно. Курс ле­чения — 300000-400000 ЕД.

Ингибиторы протеаз можно вводить в сальниковую сумку, забрю-шинно во время операции.

Осложнения при применении ингибиторов протеаз встречаются крайне редко. Есть отдельные упоминания об анафилактических и кожных ал­лергических реакциях, развитии тромбофлебита по ходу вен. P. Kyrle (1962) наблюдал развитие псевдокист, абсцессов.

При назначении антиферментного лечения больным с острым пан­креатитом следует руководствоваться следующими принципами: 1) учет фактора времени (ранняя диагностика, госпитализация и лечение); 2) учет клинико-морфологической формы острого панкреатита; 3) раннее приме­нение высоких доз антиферментных препаратов; 4) применение комбини­рованных методов введения ингибиторов (Савельев B.C. и соавт., 1976).

Внутривенный путь введения ингибиторов протеаз не позволяет соз­дать большой их концентрации в поджелудочной железе. С целью улуч­шения результатов лечения панкреатита B.C. Савельев (1976), Ю.А. Нестеренко и соавт. (1978) рекомендуют вводить ингибиторы протеаз внут-риаортально или путем избирательной катетеризации чревной артерии по Сельдингеру-Эдману. В клинике этот способ впервые был применен К.Н. Grozinger и Wenz (1965). В настоящее время не популярен.

B.C. Брискин и соавт. (1989) провели внутриаортальную терапию у 92 больных острым панкреатитом. Катетеризировали чревный ствол или верхнебрыжеечную артерию, реже сразу обе артерии. В состав лекарственных смесей входили: желатиноль, полиглюкин, альбумин, а также но-шпа, папаверин, компламин, антибиотики, гордокс (600 000-800 000 ЕД в сутки). Объем инфузии зависел от показателей ОЦК и составлял от 2000 до 3500 мл в сутки. При необходимости дополнительное количество жидкости и ле­карственных препаратов вводили внутривенно. Авторы считают, что рас­пространение воспалительного процесса по забрюшинной клетчатке мо­жет быть остановлено путем введения жидкостей и лекарственных препа­ратов одновременно в две артерии.

В.П. Григорьев (1978) для введения ингибиторов осуществлял катете­ризацию правой желудочно-сальниковой артерии. Преимуществом ме-чного введения ингибиторов протеаз является то, что, помимо непосред­ственного действия на поджелудочную железу, оно позволяет миновать естественные биологические фильтры — печень и легкие.

В клинической практике ингибиторы протеаз не нашли широкого применения по экономическим соображениям, а также в связи с неэф­фективностью при тотальном панкреонекрозе. Однако при выраженной токсемии целесообразно комбинированное лечение цитостатиками и ин­гибиторами протеаз, что позволяет эффективно блокировать процесс и самой железе и инактивировать ферменты, циркулирующие в крови, нимфе, тканях.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Одной из составляющих комплексного лечения воспаления поджелудочной железы является медикаментозная терапия, и своевременно примененные эффективные лекарства от панкреатита играют ключевую роль в прекращении патологического процесса и сохранении функций всей гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системы.

Поскольку острый и хронический панкреатит имеют некоторые этиологические и морфологические отличия, а их клинические проявления могут видоизменяться в зависимости от степени нарушения секреторных функций железы, существуют определенные проблемы с выбором правильной лечебной тактики и применением фармакологических средств.

Следует иметь в виду, что острый панкреатит относится к ургентным состояниям, и его лечение проводится только в условиях клинического стационара, куда пациенты, в большинстве случаев, срочно госпитализируются бригадой скорой помощи. При тяжелом течении, которое бывает у 20-25% больных, может наблюдаться состояние, близкое к абдоминальному болевому шоку, а при обусловленной рвотами резкой потере жидкости – и гиповолемии.

Поэтому лекарства при остром панкреатите, в первую очередь, должны снять острую боль, сопровождаемую тошнотой, рвотой, учащением пульса и падением АД, а также восстановить водно-электролитный баланс в организме. Боль купируют парентеральным введением анальгетиков (Новокаина с глюкозой, Анальгина, Кетанова) или спазмолитических средств: Но-шпы, Папаверина гидрохлорида, Платифиллина гидроартата, Метацина или Ганглефена гидрохлорида.

Одновременно проводится восстановление жидкости и стабилизация гемодинамики: неоднократно ставится капельница при панкреатите – с физраствором, глюкозой и другими компонентами, поддерживающими работу различных систем и органов. Синдром системного воспалительного ответа, сепсис и множественная органная недостаточность развиваются при тяжелом остром панкреатите у пациентов из-за того, что активированные ферменты поджелудочной железы переваривают мембраны ее собственных клеток.

Поэтому меры интенсивной терапии сочетают с профилактикой инфицирования пораженных тканей поджелудочной железы или борьбой с уже имеющейся бактериальной инфекцией, и для решения этой задачи в гастроэнтерологии используют антибиотики (чаще всего, это Амоксиклав или цефалоспорины третьего поколения). Об особенностях их использования в педиатрической гастроэнтерологии см. – Острый панкреатит у детей

Еще одна задача – подавить секреторные функции железы, чтобы не только максимально ограничить ее нагрузку, но и остановить необратимое разрушение клеток, ведущее к панкреонекрозу. Для этого имеются препараты, ингибирующие синтез панкреатических ферментов. Их основные названия:

  • Апротинин (синонимы – Контрикал, Гордокс, Трасколан);
  • Октреотид (Октрид, Октретекс, Сандостатин, Серакстал).

Как правило, они используются только при остром панкреатите у взрослых. Подробнее о них – далее.

Важнейший пункт, который включает схема лечения панкреатита лекарствами, состоит в том, чтобы затормозить функциональную активность поджелудочной железы, то есть снизить выработку ее ферментов. Общепризнано, что клетки паренхимы железы повреждаются синтезируемыми ею протеазами, и повреждение инициируется в ацинарных клетках после преждевременной внутриклеточной активации пищеварительных ферментов.

При хронической форме заболевания для снижения выработки протеолитических ферментов может применяться Пирензепин (Гастроцепин) или Прифиния бромид (Риабал). Также назначаются данные лекарства при обострении панкреатита: если пациента госпитализируют – Пирензепин применяют парентерально.

С хроническим воспалением и повреждением секреторных клеток поджелудочной железы связано состояние дефицита пищеварительных панкреатических ферментов. Для его покрытия гастроэнтерологи назначают ферментные препараты, содержащие протеазы (расщепляющие белки), амилазу (для гидролиза сложных углеводов) и липазу (чтобы организм мог усваивать жиры). К ним относится Панкреатин, имеющий множество торговых названий: Панцитрат, Пангрол, Панкреазим, Пензитал, Микразим, Креон, Мезим, Гастенорм форте, Вестал, Эрмиталь и др. Кроме панкреатита, показания к применению ферментов включают проблемы с работой пищеварительной системы различной этиологии, диспепсию, метеоризм, муковисцидоз, погрешности питания.

С целью подавления выработки соляной кислоты в желудке, повышенная выработка которой активизирует и синтез панкреатического сока, в схему лечения хронического панкреатита вводятся препараты еще трех фармакологических групп:

  • антисекреторные Н2-антигистаминные средства: Ранитидин (Ранигаст, Ацилок, Зантак и т.д.) или Фамотидин (Пепсидин, Квамател, Гастросидин);
  • ингибиторы фермента водородно-калиевой АТФазы (протонной помпы): Омепрпазол (Омез, Гастрозол, Промез), Рабепразол или Лансопрол (Ланзол, Клатинол и др.);
  • антациды с гидроокисями алюминия и магния – Алмагель (Алюмаг, Гастрацид, Маалокс), нейтрализующий кислоту в желудке.

Механизм действия, форма выпуска, способ применения и дозы и другие фармакологические характеристики препаратов этих трех групп подробно описаны в материале – Таблетки от язвы желудка

О том, какие нужны лекарства при панкреатите детям, и об особенностях их применения в детском возрасте читайте в публикации – Лечение хронического панкреатита

А лекарства при панкреатите, тормозящие выработку панкреатических ферментов (Апротинин, Октреотид, Пирензепин, Прифиния бромид) и восполняющие их недостаток, возникающий впоследствии (Панкреатин), детально рассмотрены ниже.

источник

При консервативном лечении панкреатита применение ингибиторов является методом антиферментной терапии, которая назначается пациентам, страдающим обострением заболевания.

Ингибиторы протеаз при панкреатите воздействуют на организм больного следующим образом:

  • Замедляют действие протеолитических ферментов.
  • Предотвращают выход активных компонентов на биологическом уровне.
  • Препятствуют увеличению отечности при вспышке заболевания.
  • Снижают болевой синдром.
  • Улучшают общее самочувствие пациента.
  • Предотвращают наступление шокового состояния.

К ингибиторам протеаз относятся такие лекарственные средства как Контрикал, Гордокс, Трасилол.

Панкреатит, как и большинство других заболеваний желудочно-кишечного тракта, является кислотнозависимым недугом. Поэтому применение ингибиторов протонной помпы при лечении заболевания обеспечивает блокировку водородно-калиевой аденозинтрифосфатфазы в париетальных клетках, за счет чего снижается выработка соляной кислоты поджелудочной железой и, следовательно, прогрессирование заболевания останавливается.

Ингибиторами протонной помпы являются Омепразол, Рабепразол, Эзомепразол, Пантепразол и другие, которые подбираются врачом в индивидуальном порядке согласно особенностей пациента и стадии развития болезни.

Перед применением любых ингибиторов при лечении панкреатита важно учитывать то, что их основные или вспомогательные компоненты могут вызвать побочные действия (или аллергию у некоторых пациентов). Во избежание возможных последствий и аллергической реакции следует проконсультироваться с лечащим врачом и принимать антигистаминные лекарственные препараты.

Хронический панкреатит — длительно протекающее воспалительное заболевание поджелудочной железы, проявляющееся необратимыми морфологическими изменениями, которые вызывают боль и/или стойкое снижение функции поджелудочной железы. При хроническом панкреатите морфологические изменения поджелудочной железы сохраняются после прекращения воздействия этиологического агента. В настоящее время распространенность хронического панкреатита, по данным аутопсий, составляет от 0,01 до 5,4%, в среднем — 0,3-0,4%, при этом за последние 40 лет заболеваемость выросла примерно в два раза, что связывают с тем, что население стало употреблять больше алкогольных напитков, а также с воздействием вредных факторов окружающей среды (см. диаграмму 1).

Диаграмма 1. Заболеваемость ХП в 1945—1985 гг. (Worning H., 1990)

В патогенезе хронического панкреатита важную роль играют несколько факторов. Одним из основных является обструкция главного панкреатического протока при конкрементах, воспалительном стенозе или опухолях. При алкогольном панкреатите повреждение поджелудочной железы связано с повышением содержания белка

в панкреатическом секрете, что приводит к возникновению белковых пробок и обструкции мелких протоков железы. Другим фактором, влияющим на патогенез алкогольного панкреатита, является изменение тонуса сфинктера Одди: его спазм вызывает внутрипротоковую гипертензию, а релаксация способствует рефлюксу дуоденального содержимого и внутрипротоковой активации панкреатических ферментов.

Разрушение экзокринной части поджелудочной железы вызывает прогрессирующее снижение секреции бикарбонатов и ферментов, однако клинические проявления нарушения переваривания пищи развиваются лишь при деструкции более 90% паренхимы органа. В первую очередь возникают проявления недостаточности липазы в виде нарушения всасывания жиров, жирорастворимых витаминов: A, D, E и K, что нечасто проявляется поражением костей, расстройствами свертывания крови. У 10–30% больных хроническим панкреатитом развивается сахарный диабет, обычно на поздних стадиях заболевания, нарушение толерантности в глюкозе наблюдается гораздо чаще. Для таких больных характерно развитие гипогликемических реакций на инсулин, недостаточное питание или злоупотребление алкоголем. Кетоацидоз развивается редко, что связано с одновременным снижением продукции инсулина и глюкагона.

Приступ хронического панкреатита проявляется иррадиирующими в спину болями в верхней половине живота, развивающимися после приема пищи, которые могут продолжаться в течение многих часов или нескольких дней. Нередко наблюдается тошнота, рвота, у 30–52% пациентов — снижение веса, у 16–33% — желтуха. Преходящая желтуха возникает вследствие отека железы при обострениях хронического панкреатита, постоянная — связана с обструкцией общего желчного протока вследствие фиброза головки поджелудочной железы. При разрывах протоков поджелудочной железы, на месте предыдущего некроза ткани происходит скопление секрета, что приводит к формированию псевдокист. Кисты могут быть бессимптомными или вызывать боли в верхней половине живота. При длительном течении заболевания, при уменьшении объема функционирующей паренхимы до 10% от нормы появляются признаки мальабсорбции (полифекалия, жирный стул, похудание).

В течении хронического панкреатита можно выделить несколько стадий (Lankisch P.G., Moessner Y.), умение различать которые важно для правильного подбора терапии. Так, на первой стадии заболевания клиническая симптоматика отсутствует: в этот период характерные для ХП изменения данных КТ или ЭРХПГ выявляются лишь при случайном обследовании.

На второй стадии возникают начальные проявления, характеризующиеся частыми эпизодами обострения ХП (которые могут быть ошибочно расценены как острый панкреатит). Заболевание видоизменяется от повторных приступов боли в животе до постоянных умеренных болей и похудания. С течением времени рецидивы становятся менее тяжелыми, но симптоматика сохраняется в периоды между приступами. На этой стадии может существенно ухудшаться качество жизни. Вторая стадия обычно продолжается на протяжении четырех—семи лет. Иногда заболевание быстро прогрессирует, развивается атрофия ПЖ, и нарушается функция органа.

У больных на третьей стадии постоянно присутствует симптоматика ХП, прежде всего — абдоминальная боль. Пациенты могут стать зависимыми от анальгетиков, значительно сокращают объем принимаемой пищи из-за опасения усиления боли. Появляются признаки экзокринной и эндокринной панкреатической недостаточности.

Особенность панкреатита на четвертой стадии — это атрофия ПЖ, развитие экзокринной и эндокринной недостаточности, что проявляется стеатореей, похуданием и сахарным диабетом. Снижается интенсивность боли, прекращаются острые приступы заболевания, могут развиваться тяжелые системные осложнения ХП и аденокарцинома поджелудочной железы.

Терапия панкреатита проводится по нескольким направлениям: отказ от употребления алкоголя; соблюдение диеты с низким содержанием жира (до 50–75 г/сут) и частым приемом небольших количеств пищи; купирование боли; ферментная заместительная терапия, борьба с витаминной недостаточностью; лечение эндокринных нарушений.

Лечение приступа хронического панкреатита, а также острого панкреатита проводиться по аналогичной схеме. Обязательные компоненты терапии: внутривенное введение растворов электролитов и коллоидов, голодная диета (полное голодание до двух дней) и анальгезия (например, меперидин). Рекомендуется введение свежезамороженной плазмы или альбумина. Диуретики не показаны большинству больных: олигурия разрешается при исчезновении гиповолемии и нормализации перфузии почек. Для облегчения рвоты, купирования пареза желудочно-кишечного тракта и уменьшения стимуляции поджелудочной железы может быть использована аспирация содержимого желудка через назогастральный зонд. Коагулопатия, возникающая при панкреатите, обычно требует назначения гепарина, свежей плазмы. В последние годы при остром панкреатите показана эффективность антагониста тромбоцит-активирующего фактора лексипафанта (60–100 мг/сут), однако его действие при хроническом панкреатите еще нуждается в уточнении.

Применение ингибиторов протеолитических ферментов (например, апротинина, габексата) является спорным. Исследования показывают, что при остром панкреатите не наблюдается дефицита ингибиторов протеаз, кроме того, проведенные клинические исследования не выявили преимуществ этих препаратов по сравнению с плацебо. Однако существуют данные, что габексат, низкомолекулярный ингибитор трипсина, эффективно используется для профилактики развития острого панкреатита, связанного с ЭРХПГ.

Ингибиторы секреции поджелудочной железы: глюкагон, соматостатин, кальцитонин, ингибиторы карбоангидразы, вазопрессин, изопреналин, также было предложено применять для лечения острого панкреатита, однако их эффективность к настоящему времени не получила достаточного подтверждения. Препараты пищеварительных ферментов можно использовать для лечения как в разгар заболевания с целью подавления панкреатической секреции, так и в период выздоровления, когда пациент снова получает возможность принимать пищу орально.

При билиарном обструктивном панкреатите должна быть проведена своевременная эндоскопическая декомпрессия желчных путей. Выполняется папиллосфинктеротомия, дилатация или стентирование панкреатического протока. Хирургическое лечение обструктивного панкреатита, безусловно, является основным методом, в то же время целесообразность проведения вмешательства в первые сутки после развития тяжелого приступа должна быть признана спорной. После стихания остроты воспаления целесообразно проведение холецистэктомии.

Схему длительной терапии при хроническом панкреатите можно разделить на две основные части, в соответствии с ведущими клиническими синдромами (см. диаграмму 2).

Купирование хронического болевого синдрома у больных панкреатитом — крайне сложная задача. В первую очередь необходимо быть уверенным в отсутствии у больного осложнений, которые могут быть скорректированы хирургическим путем (таких, как псевдокисты, внутрипротоковая обструкция или компрессия соседних органов). Некоторое значение для снижения выраженности боли имеет питание — требуется проведение терапии витаминами, препаратами кальция при развитии мальдигестии. Принципиальное значение имеет прекращение приема алкоголя, что достоверно повышает выживаемость больных с тяжелым панкреатитом. Показаны анальгетики: парацетамол или нестероидные противовоспалительные препараты, трамадол. Современные исследования выявили, что при хроническом панкреатите эффективны лишь высокие дозы анальгетических препаратов: так, трамадол необходимо назначать по 800 мг/сут и выше, что в два раза превышает максимальную дозу. В западных странах гастроэнтерологи нередко используют наркотические препараты, что создает проблему развития зависимости у 10—30% больных. Большое значение имеет одновременное назначение вспомогательных препаратов, таких, как антидепрессанты, которые могут оказывать прямое противоболевое действие, способствуют купированию сопутствующей депрессии, а также потенцируют действие анальгетиков. Спазмолитики и холиноблокаторы нормализуют отток желчи и панкреатического сока (что снижает интрапанкреатическое давление) и являются необходимым компонентом терапии.

Часто ненаркотические анальгетики оказываются неэффективны, и встает вопрос о назначении опиатов, вплоть до морфина. Больному предписывается диета с ограничением жира и белка, прием антацидов (для уменьшения стимуляции поджелудочной железы).

Боль могут облегчить большие дозы панкреатических ферментов. Попадание ферментов поджелудочной железы (прежде всего — трипсина) в двенадцатиперстную кишку по механизму отрицательной обратной связи вызывает снижение панкреатической секреции, снижение внутрипротокового давления и уменьшает боль. Традиционно для этой цели использовались порошок или таблетированные препараты панкреатина.

Если болевой синдром резистентен к терапии, при расширении главного протока более 8 мм, у 70–80% пациентов облегчение может принести латеральная панкреатоеюностомия. В случаях, когда панкреатический проток не расширен, показано проведение дистальной панкреатэктомии (при преимущественном поражении хвоста железы) или операция Уиппла (Whipple) (при поражении в основном головки железы). Альтернативой операции является чрезкожная денервация солнечного сплетения введением алкоголя, однако эффект этой процедуры сохраняется лишь в течение нескольких месяцев. Весьма перспективно эндоскопическое лечение под контролем эндоскопического УЗИ (дренирование псевдокист, невролиз солнечного сплетения).

Показаниями для заместительной терапии экзокринной панкреатической недостаточности являются исключительно клинические показатели: похудание, стеаторея, метеоризм. Классическая рекомендация, предусматривающая определение содержания жира в кале перед назначением лечения, в настоящее время потеряла свое значение из-за трудоемкости и низкой чувствительности данного метода. Для купирования внешнесекреторной панкреатической недостаточности используют различные препараты экстрактов поджелудочной железы (см. таблицу 1).

При выборе препарата для заместительной терапии следует учитывать следующие показатели:

  • высокое содержание липазы в препарате — дозировка должна быть достаточно удобной для приема до 30 тыс. ед. липазы на один прием пищи;
  • наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желудочным соком;
  • маленький размер гранул или микротаблеток, наполняющих капсулы (одновременно с пищей эвакуация препарата из желудка происходит лишь в том случае, если размер его частиц не превышает 2 мм);
  • быстрое освобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки.

Способность препарата активироваться только в щелочной среде — очень важное свойство, которое резко повышает эффективность ферментов; так, при использовании препарата, имеющего энтеросолюбильную оболочку, всасывание жиров повышается в среднем на 20% по сравнению с такой же дозой обычного средства. Однако при хроническом панкреатите происходит значительное снижение продукции бикарбонатов, что приводит к нарушению щелочной среды в двенадцатиперстной кишке. Это создает несколько проблем. Первая касается нарушения активации частиц ферментного препарата, покрытых энтеросолюбильной оболочкой. Вторая проблема заключается в том, что в кислой среде происходит преципитация желчных солей и нарушение эмульгации жира, что делает его малодоступным для расщепления липазой. Поэтому эффективность ферментной терапии (см. рисунок 1) может быть повышена благодаря одновременному назначению антацидов за 30 мин до и через 1 ч после еды или антисекреторных препаратов (Н2-блокаторы, омепразол), но необходимо помнить, что антациды, содержащие кальций или магний, ослабляют действие ферментных препаратов. Возможно использование препаратов, содержащих протеолитические ферменты растительного происхождения, которые сохраняют активность в гораздо более кислой среде, чем животные.

Значительное снижение качества жизни больного панкреатитом связано с такой проблемой, о которой обычно забывают, как стойкое вздутие живота. Нередко вздутие не купируется даже при приведении заместительной терапии высокими дозами ферментов. В этом случае к проводимой терапии необходимо добавить адсорбенты (симетикон, диметикон) или использовать комбинированные ферментные препараты, содержащие адсорбирующие вещества.

Разовая доза ферментов, которая рекомендуется для лечения внешнесекреторной панкреатической недостаточности, должна содержать не менее 20–40 тыс. ед. липазы. Обычно пациенту назначают две—четыре капсулы препарата (по 20—25 тыс. ед. липазы) при основных приемах пищи и по одной-две капсуле (по 8—10 тыс. ед. липазы) или таблетки панкреатина при употреблении небольшого количества пищи. При клинически выраженной панкреатической недостаточности обычно не удается полностью устранить стеаторею даже с помощью высоких доз препаратов, поэтому критериями адекватности подобранной дозы пищеварительных ферментов являются: прибавка веса, нормализация стула (менее трех раз в день), снижение вздутия живота.

Причины неэффективности заместительной терапии могут быть связаны как с неточной диагностикой заболевания, так и с неадекватным назначением терапии больному (см. рисунок 2).

Рисунок 2. Возможные причины неэффективности заместительной терапии панкреатической экзокринной недостаточности.
  • Неадекватная доза препарата (нередко для снижения стоимости курса лечения назначают более низкую дозу препарата).
  • Несоблюдение больным схемы терапии, снижение кратности приема.
  • Прием в неправильное время: до или после еды.
  • Стеаторея внепанкреатического происхождения (такие, как целиакия, лямблиоз и др.).
  • Нарушения моторики кишечника, в частности, у больных сахарным диабетом или после ваготомии.
  • Неверный выбор схемы лечения:
    • назначение обычных ферментов (не имеющих кислотозащитной оболочки) без ингибиторов желудочной секреции;
    • использование препаратов, которые из-за больших размеров гранул поступают в двенадцатиперстную кишку неодновременно с пищей.

Побочные эффекты ферментной терапии (см. рисунок 3) обычно не носят тяжелого характера, наиболее известный опасный побочный эффект — развитие фиброзирующей колопатии — возникает при длительном приеме очень высоких доз ферментов в виде микротаблеток: более 50 тыс. ед. липолитической активности на 1 кг веса тела в сутки.

Рисунок 3. Побочные эффекты ферментной терапии.
  • Болезненные ощущения в ротовой полости.
  • Раздражение кожи в перианальной области.
  • Дискомфорт в животе.
  • Гиперурикемия.
  • Аллергические реакции на свиной белок (в том числе у родственников больных c экзокринной панкреатической недостаточностью и медицинского персонала).
  • Нарушение всасывания фолиевой кислоты (образование комплексов).
  • Фиброз терминальной части подвздошной кишки и правых отделов ободочной кишки.

Таким образом, терапия хронического панкреатита должна проводиться дифференцированно, в зависимости от ведущего клинического синдрома и стадии заболевания. Заболевание, которое удается обнаружить на первой стадии, как правило, не требует медикаментозной коррекции, в этом случае обычно достаточно изменения образа жизни и диетотерапии. Лечение ХП на второй стадии включает назначение таблетированного панкреатина, антисекреторных препаратов и спазмолитиков. Третья стадия обычно требует использования всего арсенала средств, которые имеются у врача для купирования панкреатической боли: микрогранулы панкреатина, антисекреторные препараты, октреотид, спазмолитики, мощные анальгетики, психотропные препараты. На последней, четвертой, стадии лечение основывается, прежде всего, на использовании микрогранул панкреатина в высокой дозе с целью проведения заместительной терапии.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

А. В. Охлобыстин, кандидат медицинских наук Э. Р. Буклис, кандидат медицинских наук ММА им. И. М. Сеченова, Москва

  • Хронический панкреатит — длительно протекающее воспалительное заболевание поджелудочной железы, проявляющееся необратимыми морфологическими изменениями, которые вызывают боль и/или стойкое снижение функции поджелудочной железы.
  • Приступ хронического панкреатита проявляется иррадиирующими в спину, болями в верхней половине живота, развивающимися после приема пищи, которые могут продолжаться в течение многих часов или нескольких дней.
  • В течении хронического панкреатита можно выделить несколько стадий (Lankisch P.G., Moessner Y.), умение различать которые важно для правильного подбора терапии.
  • Терапия панкреатита проводится по нескольким направлениям: отказ от употребления алкоголя; соблюдение диеты с низким содержанием жира (до 50-75 г/сут) и частым приемом небольших количеств пищи; купирование боли; ферментная заместительная терапия, борьба с витаминной недостаточностью; лечение эндокринных нарушений.

Ингибиторы протеолиза — лекарственные средства, подавляющие активность ферментов поджелудочной железы.

Подавление активности панкреатических ферментов необходимо при нару­шениях проходимости протоков поджелудочной железы (острый панкреатит, обострение хронического панкреатита, травма или рак поджелудочной железы, отек стенки двенадцатиперстной кишки после приема алкоголя), приводящих к затруднению оттока панкреатического секрета. В этих условиях активируется фер­мент цитокиназа, стимулирующая переход протеолитических ферментов из не­активной (зимогенной) формы в активную — не в просвете кишечника, а в самой железе, что приводит к «самоперевариванию» поджелудочной железы и окружа­ющих тканей.

Ингибиторы протеаз инактивируют циркулирующий в крови трипсин, устра­няют токсемию, блокируют свободные кинины и, тем самым, предупреждают прогрессирование деструктивного процесса в поджелудочной железе.

Показания к назначению протеазных ингибиторов: выраженная гиперфермен-темия (повышение в сыворотке крови уровня трипсина и липазы), сопровождаю­щаяся сильной болью в верхней левой половине живота.

Для достижения положительного эффекта ингибиторы ферментов применя­ются в достаточно больших дозах и только после определения индивидуальной переносимости препарата больным. Препараты вводятся внутривенно в 5% ра­створе глюкозы или в изотоническом растворе натрия хлорида.

Пантрипин — вещество полипептидной природы, получаемое из поджелу­дочной железы крупного рогатого скота, обладающее специфической способно­стью ингибировать активность трипсина, химотрипсина, калликреина, плазмина и других протеаз.

Активность пантрипина определяют биологическим способом по способности понижать активность трипсина. В 1 г препарата содержится не менее 650 ЕД. Поливалентная антипротеазная активность (активность, препятствующая расщеплению различных белков) пантрипина (как и других близких к нему по природе ингибиторов протеаз) определяет его высокую активность при остром панкреатите (воспалении поджелудочной железы).

По современным данным, при остром панкреатите меняется процесс активации ферментов поджелудочной железы (трипсина, химотрипсина, липаз и др.). В физиологических условиях эти ферменты находятся в железе в неактивной (зимогенной) форме и активируются лишь при поступлении в кишечник. Нарушение обменных процессов и появление цитокинезы (в результате инфекций, травм, камнеобразований и др.) может привести к выделению в протоках поджелудочной железы активированных ферментов, что вызывает самопереваривание тканей железы, появление внутритканевых кровоизлияний, отека и других изменений.

Пантрипин необходимо с осторожностью применять у больных, склонных к аллергическим реакциям. При явлениях непереносимости пантрипин использо­вать нельзя.

Применяют для лечения острого панкреатита и рецидивов (повторного появления признаков болезни) хронического панкреатита, профилактики панкреатита при операциях на желудке и желчных путях, если существует опасность травмирования поджелудочной железы. Необходимо учитывать, что в тяжелых случаях применение пантрипина не заменяет оперативного вмешательства.

На современном фармацевтическом рынке препараты Пантрипина не представлены.

Апротинин (Контрикал, Гордокс) — поливалентный ингибитор протеаз, выделенный из легких крупного рогатого скота. Оказывает антипротеолитическое, антифибринолитическое и гемостатическое действие. Инактивирует важнейшие протеазы (трипсин, химотрипсин, калликреин), которые играют важную роль в патофизиологических процессах. Тормозит как суммарную протеолитическую активность, так и активность отдельных протеолитических ферментов.

Апротинин полностью инактивирует протеолитическую активность плазмина, блокирует активацию плазминогена. Антипротеазная активность апротинина определяет эффективность при поражениях поджелудочной железы и других состояниях с высоким содержанием калликреина и др. протеиназ в плазме и тканях. Снижает фибринолитическую активность крови, тормозит фибринолиз и оказывает гемостатическое действие при коагулопатиях. Блокада калликреин-кининовой системы позволяет использовать его для профилактики и лечения различных форм шока.

После внутривенного введения апротинин быстро распределяется во внеклеточном пространстве, кратковременно накапливается в печени. Разрушается лизосомальными ферментами почек. Период полувыведения из плазмы крови составляет 2 часа. Выводится с мочой.

  • лечение острой формы панкреатита, в том числе и панкреонекроза;
  • профилактика послеоперационного панкреатита;
  • профилактика жировой эмболии( в ходе оперативных вмешательств, после переломов костей);
  • в комплексной терапии шока различной этиологии (геморрагического, токсического, травматического, ожогового);
  • кровотечения, вследствие коагулопатий, обусловленных гиперфибринолизом.

Для внутривенного введения. 1 АТрЕ (антитрипсиновая единица) эквивалентна 1,33 КИЕ (каллекреиновым ингибирующим единицам). Содержимое 1 флакона растворяют раствором натрия хлорида 0,9% в соотношении 1:1 (1 флакон: 1 ампула). Раствор вводят внутривенно струйно (медленно, до 2-3 мл в 1 минуту) или путем краткой или длительной капельной инфузии. Начальная доза 350000 АТрЕ (465500 КИЕ), затем каждые 4 часа вводят в дозе 140000АТрЕ (186200 КИЕ).

При нарушениях гемостаза до, после и во время родов начальная доза 700000 АТрЕ (931000 КИЕ), затем по 140000 АТрЕ (186200 КИЕ) каждый час до остановки кровотечения.

Детям препарат Контрикал® вводят в суточной дозе 14000 АТрЕ (18620 КИЕ) на 1 кг массы тела.

Ингитрил — ингибитор протеолиза, получаемый из легких крупного рога­того скота. Подобно пантрипину, ингибирует активность протеолитических фер­ментов, снижает фибринолитическую активность крови. При назначении ингитрила могут быть аллергические реакции.

Применяют для лечения острого панкреатита (воспаления поджелудочной железы), обострений хронического панкреатита и при других показаниях к снижению активности протеолитических (расщепляющих белки) ферментов.

Применение препарата противопоказано при заболеваниях, сопровождающихся повышенной свертываемостью крови, и у больных, у которых ранее наблюдалась непереносимость ингитрила.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость, повышенная свертываемость крови.

При остром панкреатите проводится интенсив­ная консервативная терапия.

Консервативная терапия острого панкреатита является ведущей в лечении больных отечной формой панкреатита. Осуществляемые консервативные мероприятия направлены на предотвращение панкреатогенного шока, ликвидацию патологического процесса в поджелудочной железе, выведение больного из состояния панкреатогенной ток­семии, коррекцию сердечно-сосудистой, дыхательной и печеночно-почечной недостаточности, устранение обменных нарушений, а также на профилактику и лечение осложнений.

Основные направления консервативной терапии острого панкреатита: Борьба с болью. Болевой синдром купируется назначением ненаркотических (2-5 мл 50 % анальгина; до 5 мл баралгина и др.) и наркотических (1 мл 1 % промедола; 1 мл 2 % омнопона и т. д.) анальгетиков; нейролептиков (5-10 мл 0,25 % дроперидола и др.) в сочетании со спазмолитиками (2 мл 2 % но-шпы, 2 мл 2 % папаверина гидрохлорида).

Эффективны внутривенное капельное введение новокаина (100-150 мл 0,25 % 2-3 раза в день), выполнение регио­нарных новокаиновых блокад: субксифоидальной, двусторонней паранефральной по А. В. Вишневскому, пограничного симпати­ческого ствола и чревных нервов, по Н. М. Николаеву, параперитонеальной по Г. А. Дудкевичу, забрюшинного пространства по Л. И. Роману и др.

Используемые для купирования боли препараты снижают спазм гладкой мускулатуры, прежде всего сфинктера Одди, уст­раняя тем самым внутрипротоковую гипертензию. С этой же це­лью производится эндоскопическая катетеризация главного про­тока поджелудочной железы, при неукротимой рвоте — постоян­ная назогастральная интубация. Внутримышечно вводится церукал (2 мл), диметпролид (1 мл 2 % раствора),

Угнетение внешней секреции и синтеза ферментов подже­лудочной железы. Снижение функциональной активности поджелудочной железы достигается локальной гипотерми­ей, диетотерапией, медикаментозной терапией острого панкреатита. Локальная гипотермия осуществляется двумя способами:

? внутрижелудочной гипотермии: фракционным или посто­янным зондовым промыванием желудка охлажденной во­дой (+2 — +5 °С), 4 % раствором натрия бикарбоната или закрытым способом с помощью аппарата (АГЖ-1 и др.);

? накладыванием на переднюю брюшную стенку в проекции поджелудочной железы пузырей со льдом, поясов с цир­кулирующей в них холодной водой и т. д.

На 3-7 дней назначается голод, затем щелочные минеральные воды и первый хирургический стол по Певзнеру. После выздоровления пациентам рекомендуется белково-углеводная диета. Для медикаментозного угнетения панкреатической секреции наиболее часто применяются м-холинолитики: 0,5-1 мл 0,1 % сульфата атропина 2-3 раза в день, 1 мл 0,05% скополамина, 1 мл 0,1 % раствора метацина. Указанные препараты, помимо угнетения секреции поджелудоч­ной железы, снимают спазм сфинктера Одди, уменьшают гипер­тензию в желчных и панкреатических протоках.

В последние годы доказана эффективность соматостатина при терапии острого пан­креатита, глюкагона и кальцитонина. Установле­но, что соматостатин, глюкагон стимулируют в организме вы­свобождение кальцитонина, подавляющего резорбцию кальция в костях, а ионы кальция играют существенную роль в процессе активации внешней секреторной функции поджелудочной желе­зы. Кроме того, соматостатин угнетает секрецию различных гор­монов органами желудочно-кишечного тракта (энтероглюкагона, гастрина, мотилина, секретина, вазоактивного кишечного пепти­да, инсулина, глюкагона) и снижает желудочную секрецию, дви­гательную активность желудка и тонкого кишечника, крово­снабжение внутренних органов, всасывание питательных ве­ществ (аминокислот, сахара, жирных кислот) в кишечнике, транспорт воды и электролитов, регулируемых вазоактивным кишечным пептидом.

Близок по действию к соматостатину при терапии острого панкреатита его синтетический ана­лог сандостатин (октреотид), который по сравнению с соматостатином обладает более мощным (до 8- 12 ч) действием. Благоприятный эффект сандостатина при терапии ост­рого панкреатита связан с угнетающим влиянием препарата на экзокринную функцию поджелудочной железы, снижением объ­ема панкреатической секреции и уменьшением содержания в нем ферментов и бикарбонатов. При остром панкреатите октреотид назначается в дозе 100-200 мкг 2—3 раза в день внутривенно или подкожно в течение 5-7 дней.

Глюкагон вводится подкожно, внутримышечно или внутри­венно в дозе 0,5-1 мг, а кальцитонин — внутривенно из расчета 5-10 МЕ на 1 кг массы в день в 500 мл изотониче­ского раствора натрия хлорида в 2—4 приема в течение дня.

Уменьшению панкреатической секреции способствуют блокаторы Н2-рецепторов гистамина (гистадил, циметидин и т. д.), ингибиторы протонового потока (омез, омепразол и др.), так как, снижая продукцию соляном кислоты, они разобщают физиологи­ческий механизм активации поджелудочной железы.

Синтез ферментов поджелудочной железы на уровне ацинарной клетки блокируется назначением цитостатиков: 5-фторурацила (5 % раствор по 5 мл (250 мг) 1 раз в сутки внутривенно в течение 3-5 дней) или циклофосфана (1,5 мг на 1 кг массы тела внутривенно в течение 3-7 дней) и др. Цитостатический эффект этих препа­ратов основан на том, что они вследствие структурной сходности с физиологическими субстратами и кофакторами тормозят синтез ДНК и РНК, включаясь в синтез нуклеиновых кислот в поджелудочной железе как «ложные нуклеотиды”. При использовании цитостатиков осуществляется контроль лейкоцитов в крови (не должны снижаться менее 3 х 109/л).

Эффективно подавляют секрецию поджелудочной железы препараты регуляторных пептидов (синтетический аналог энкефалинов даларгин: 1-3 мг внутримышечно через 12 ч или 1- 2 мг внутривенно в 5-10 мг изотонического раствора натрия хлорида), а также нуклеотические ферментные препараты (рибонуклеаза, вводится внутривенно в дозе 3 мг на 1 кг массы тела в сутки). Действие рибонуклеазы сводится к гидролизу нуклеиновых ки­слот. Полагают, что, расщепляя информационную РНК, рибо­нуклеаза приводит к деградации рибосом панкреацитов, тем са­мым способствуя снижению синтетической активности поджелудочной железы.

Нейтрализация липолитических ферментов, находящихся в крови вследствие феномена уклонения ферментов, достигается введением жировой эмульсии липофундина (500 мл 10 % раство­ра на курс 2-3 вливания). Кроме того, жировая эмульсия снижает секреторную активность поджелудочной железы, вызывая повы­шение в крови концентрации хиломикронов, регулирующих сек­рецию соляной кислоты слизистой оболочки желудка, и продук­ции эффекторов холецистокинина- панкреозимина, секретина.

Антиферментная терапия при остром панкреатите. Ее сущность состоит во внутри­венном назначении препаратов, тормозящих протеолитическую активность ферментов поджелудочной железы, про­цессы кининогенеза и фибринолиза в крови: купирующих аутокаталитическое активирование трипсиногена и протеолитических ферментов поджелудочной железы; блоки­рующих процессы кининообразования в циркуляторном и лимфатическом русле железы. Используются две группы ан­тиферментов: естественные (контрикал — до 80-120 тыс. ЕД в сутки, трасилол — до 350-400 тыс, ЕД в сутки; пантрипин — до 300 ЕД в сутки, овомин — 4500- 5000 АТЕ) и син­тетические (эпсилон-аминокапроновая кислота — 150— 200 мл 5 % раствора внутривенно). Ингибиторы протеаз вводятся каждые 3-4 ч ударными дозами.

Активность протеолитических ферментов при терапии острого панкреатита снижают также на­тивная и свежезамороженная (500-1000 мл/сутки) плазма, альбу­мин, новокаин и другие средства. Однако антиферментная тера­пия не эффективна при панкреонекрозе и противопоказана при явлениях гиперкоагуляции.

Коррекция гемостаза при терапии острого панкреатита. Она включает прежде всего восста­новление водно-электролитного баланса, устранение дефи­цита объема циркулирующей крови и гипоальбуминемии. В тяжелых случаях для большей эффективности проводи­мого лечения катетеризируется одна из центральных вен. Переливание растворов и жидкостей проводится под кон­тролем центрального, венозного давления и диуреза, пока­зателей кислотно-щелочного состояния, ионограммы, уровня общего белка в крови и т. д. Назначаются растворы глюкозы (5-20 % раствор 500-1000 мл), натрия хлорида (0,9 % раствор — 500-1000 мл), Рингера-Локка, Дарроу (до 200 мл); кровезаменители; желатиноль (400-800 мл), полиглюкин, полиглюкин-новокаиновая смесь (400 мл полиглюкина и 100-150 мл 0,25 % новокаина), реополиглюкин (500-1000 мл), гемодез (400-800 мл) и т. д. При гипоальбуминемии внутривенно вводятся нативная и све­жезамороженная плазма (200-1000 мл), альбумин и проте­ин (200-600 мл).

Улучшению реологических свойств крови и нормализации органного кровообращения в поджелудочной железе при терапии острого панкреатита способству­ет внутривенное введение курантила (2 мл), трентала, флекситала (5-10 мл) в комбинации с небольшими дозами эссенциале (10 мл), солкосерила (2 мл).

Одним из эффективных способов восстановления дефицита плазменного объема, системной гемодинамики и кровообращения при терапии острого панкреатита прежде всего в кишечно-печеночном бассейне является инфузия мономерно-электролнтных растворов в просвет тонкого кишечника (энтеральная коррекция гомеостаза) через назоеюнальный зонд, в том числе в сочетании с внутривенным введением даларгина.

Дезинтоксикационная терапия острого панкреатита. Выведение токсических ве­ществ из организма при остром панкреатите наиболее час­то достигается использованием управляемой гемодинамики с форсированным диурезом.

Методика форсированного диуреза при терапии острого панкреатита. Предусматривает внутривенное введение от 3 до 6 л и более жидкости (раствор Рингера — Локка, 0,9 % раствор натрия хлорида, 5-10 % раствор глюкозы, коллоидные растворы) с последующим назначением 40 мг лазикса (фуросемида) или маннитола (1-2 г на 1 кг массы тела). Затем вследствие значительной потери во время форсированного диуреза белка внутривенно переливаются белковые препараты (нативная, свежезамороженная плазма, аминокислотные смесн, альбумин, про­теин). В случае неэффективности традиционных методов детоксикационной терапии, интоксикационного психоза, прогрессирующе­го пареза кишечника показано применение экстракорпоральных ме­тодов детоксикации — гемосорбции на биоспецифических сорбен­тах, лимфосорбции с дренированием грудного лимфатического про­тока, плазмафереза (дискретного или постоянного), экстракорпо­ральной детоксикации ксеноселезенкой и ксенопеченью. Экстра­корпоральная детоксикация способствует снижению активности ферментов поджелудочной железы, элиминации веществ среднемолекулярной массы и других токсических метаболитов, повышению иммунологической резистентности организма.

Антибактериальная и противовоспалительная терапия острого панкреатита. Вследствие нарушения у больных острым панкреатитом всасывания в желудочно-кишечном тракте антибактери­альные и противовоспалительные препараты вводятся парентерально. При проведении антибактериальной терапии чаще используется сочетание антибиотиков широкого спектра действия, в том числе с метрогилом: цефалоспорин (цефазолин, цефалексин) + фторхинолон (абактал, ципролет, ципробай); цефалоспорин + аминогликозид (гентамицин, нетромицин) + метрогил (метронидазол); ами­ногликозид + линкосомид (клиндомицин). В последние го­ды доказана эффективность антибактериальной терапии карбопенемами (тиенам) либо цефалоспоринами IV поко­ления (максипин).

Десенсибилизирующая терапия острого панкреатита. В связи с важной ролью аллергии в развитии панкреатита включение антигистаминных и десенсибилизирующих препаратов в комплекс лечения заболевания патогенетически оправдано. С этой целью применяются димедрол (1мл 1 % раствора подкож­но), пипольфен (1-2 мл 2,5 % внутримышечно), супрастин (1 мл 2 % внутримышечно) 2-3 раза в сутки. Данные препараты целесообразно использовать в сочетании со спазмолитиками, обезболивающими и антихолинэстеразными средствами. Иммунотерапия — назначаются препараты, обладающие иммуномодулирующим эффектом (интерлейкин-2, ронколейкин) либо иммунозаместительным действием (имму­ноглобулин человеческий для внутривенного введения сандоглобулин, пентоглобин, эндобулин и др.). Повышение резистентности мембран клеток организма к продуктам распада и метаболитам. Для достижения этой цели используются препараты с антипростагландиновой и антиоксидантной активностью: большие дозы аспирина, пиридоксин, витамин Е, гипербарическая оксигенация, жи­ровые эмульсии (15 мл 20 % эмульсии на 1 кг массы в сутки в сочетании с гепарином — 5 тыс. ЕД и эссенциале 15-30 мл). Установлено, что жировые эмульсии оказывают защитное влияние на клеточные Мембранные системы дву­мя путями: вследствие введения в кровь составных элемен­тов биомембран (фосфолипиды, холестерол); в результате повышения концентрации в крови субстанций, транспор­тирующих указанные липоиды в систему мембран (Р- липопротеиды), с параллельным снижением активности перекисного окисления липидов, синтеза простагландинов.

Ультрафиолетовое (лазерное) облучение крови: купирует воспалительный процесс, уменьшает боль, улучшает рео­логические свойства крови и микроциркуляцию.

Витамино- и антиоксидантная терапия при остром панкреатите. Назначаются вита­мины группы В (В1, В2, В12), витамин С, экстракт алоэ, то­коферола ацетат и т. д.

Симптоматическая терапия острого панкреатита. Проводится коррекция сопут­ствующих острому панкреатиту заболеваний.

Физиотерапевтическое лечение: импульсные токи (сину­соидальные модулирующие токи, диодинамические токи), электрофорез со спазмолитиками и обезболивающими средствами, магнитотерапия, ДМВ-терапия и т. д.

Низкофокусная лучевая терапия (3-5 сеансов).

При проведении консервативного лечения у больных острым панкреатитом для значительного повышения концентрации ак­тивно действующих веществ в ткани поджелудочной железы, помимо внутривенного, используются методы селективного внутриартериального введения препаратов в ствол чревной арте­рии, в аорту, непосредственно в проток поджелудочной железы (индуктально), а также в лимфатическое русло. Объем консервативного лечения определяется характером течения заболевания итрасширяется прямо пропорционально его тяжести. Так, если у больных с отечной формой панкреатита положительный эффект может быть достигнут назначением лечебного голодания, спазмо­литиков, антибактериальных, противовоспалительных препаратов, новокаиновых блокад, инфузионной терапии, то при панкреонекрозе необходимы и методы экстракорпоральной детоксикации, УФО крови, цитостатики, ингибиторы протеаз в больших дозах и т. д.

источник

Протеиназы поджелудочной железы и панкреатиты. Применение ингибиторов протеиназ для лечения панкреатитов.

Панкреатит — это воспаление поджелудочной железы. Болезнь может протекать в острой (быстро и бурно) или хронической (долго и вяло) форме, с периодами обострения хронического панкреатита.

Причины панкреатита

Употребление алкоголя и заболевания желчного пузыря (прежде всего, желчнокаменная болезнь) в 95-98% случаев являются причинами панкреатита.

Другие факторы риска, которые могут спровоцировать воспаление поджелудочной железы:

  • заболевания двенадцатиперстной кишки (дуоденит, язвенная болезнь);
  • операции на желудке и желчевыводящих путях;
  • инфекции (эпидемический паротит (свинка), вирусные гепатиты В, С, и др);
  • паразитические инвазии (аскаридоз);
  • анатомические аномалии протока поджелудочной железы (сужение, опухоли и т.д.)
  • нарушение обмена веществ;
  • изменение гормонального фона;
  • сосудистые заболевания;

В норме в поджелудочной железе вырабатываются неактивные предшественники ферментов — их переход в активную форму происходит непосредственно в 12-перстной кишке, куда они поступают по протоку поджелудочной железы и общему желчному протоку.

Под действием различных факторов (например, камень закупоривающий желчный проток) повышается давление в протоке поджелудочной железы, нарушается отток ее секрета, и происходит преждевременная активация ферментов. В результате вместо того, чтобы переваривать пищу, ферменты начинают переваривать саму поджелудочную железу. Развивается острое воспаление.

При хроническом панкреатите нормальная ткань поджелудочной железы постепенно замещается рубцовой, развивается недостаточность экзокринной (выработка ферментов) и эндокринной (выработка гормонов, в том числе, инсулина) функций железы.

В 1930 г. Фрей открыл первый ингибитор калликреина. В последующем это вещество было получено в чистом виде и применено с лечебной целью. В клинической практике для лечения острого панкреатита широкое распространение получили ингибиторы протеаз трасилол , контрикал, тцалол , пантрипин и др. Трасилол является полипептидом с молекулярной массой 11 600, состоящим из 18 аминокислот. Он игибирует калликреин, трипсин, химотрипсин и плазмин путем образования с ферментами неактивного комплекса. Кроме того, трасилол и другие ингибиторы протеаз дают выраженный вазопрессорный эффект и, таким образом, имеют значение в предупреждении шока. Под влиянием трасилола, по мнению разных авторов, быстро купируется болевой синдром, снижаются токсемия и симптомы шока. При назначении больших доз одного из ингибиторов протеаз мы также в большинстве случаев наблюдали улучшение состояния тяжелобольных (исчезновение болей и др.). Однако лечение всегда было комплексным и трудно сказать, насколько в этих случаях помогали именно ингибиторы протеаз.

78. Трансаминирование: аминотрансферазы; коферментная функция витамина В6. Специфичность аминотрансфераз.

Трансаминирование есть подразумевают реакции межмолекулярного переноса аминогруппы от аминокислоты на альфа-кетокислоту без промежуточного образования аммиака.

Реакция трансаминирования являются обратимыми и универсальными для всех жиых организмо. Эти реакции протекают при участии специфических ферментов, аминотрансферазы или трансаминазы.

Аминотрансферазы обладают субстратной специфичностью к разным аминокислотам. В тканях человека более 10 разных аминотрансфераз.
Топовые ферменты.
— аланиаминотрансфераза (АЛТ);
— глутамат-пируватаминотрансфераза (ГПТ);
— аспартатаминотрансфераза (АСТ);
— по обратной реакции глутама-оксалоацетатаминотрансфераза (ГОТ).

В переносе аминогруппы активное участие принимает кофермент трансаминаз пиридоксальфосфат, производное витамина В6, который процессе реакции обратимо превращается в пиридоксаминфосфат.

Трансамиеировании могут подвергаться все аминокислоты, кроме трех: пролин, треонин, лизин

Специфичность субстрата- абсолютная, в одну сторону

Специфичность трансаминаз обеспечивается белковым компонентом. Ферменты трансаминирования катализируют перенос NH2-группы не на а-кетокислоту, а сначала на кофермент — пиридоксальфосфат; образовавшееся промежуточное соединение (шиффово основание) подвергается внутримолекулярным превращениям (лабилизация ос-водородного атома, перераспределение энергии связи), приводящим к освобождению а-кетокислоты и пиридоксаминфосфата; последний на второй стадии реакции реагирует с любой другой альфа-кетокислотой, что через те же стадии образования промежуточных соединений (идущих в обратном направлении) приводит к синтезу новой аминокислоты и освобождению пиридоксальфосфата.
Витамин БЭ-ШЕСТЬ. Пиридоксальфосфат (АКТИВНАЯ ФОРМА) служит переносчиком аминогрупп. При этом наиболее важную роль играет его альдегидная группа, которая может обратимо присоединять различные амины с образованием шиффовых оснований. Реакции трансаминирования проходят в 2 стадии, во время которых пиридоксальфосфат претерпевает обратимые превращения между свободной альдегидной формой (ПФ) и ами-нированной формой (пиридоксаминфосфат).

Аминокислоты, участвующие в трансаминировании; особая роль глутаминовой кислоты. Биологическое значение реакций трансаминирования. Определение трансаминаз в сыворотке крови при инфаркте миокарда и болезнях печени.

Чаще всего в реакциях трансаминирования участвуют аминокислоты, содержание которых в тканях значительно выше остальных — глутамат, аланин, аспартати соответствующие им кетокислоты — α-кетоглутарат, пируват и оксалоацетат.Основным донором аминогруппы служит глутамат.

Акцептором аминогруппы любой аминокислоты, подвергающейся трансаминированию (аминокислота 1), служит α-кетоглутарат. Принимая аминогруппу, он превращается в глутамат, который способен передавать эту группу любой α-кетокислоте с образованием другой аминокислоты (аминокислота 2).

Реакции трансаминирования играют большую роль в обмене аминокислот. Поскольку этот процесс обратим, ферменты аминотрансферазы функционируют как в процессах катаболизма, так и биосинтеза аминокислот. Трансаминирование — заключительный этап синтеза заменимых аминокислот из соответствующих α-кетокислот, если они в данный момент необходимы клеткам. В результате происходит перераспределение аминного азота в тканях организма. Трансаминирование — первая стадия дезаминирования большинства аминокислот, т.е. начальный этап их катаболизма. Образующиеся при этом кетокислоты окисляются в ЦТК или используются для синтеза глюкозы и кетоновых тел. При трансаминировании общее количество аминокислот в клетке не меняется.

При трансамиеировании происходит образование новой альфакетокислоты и новой аминокислоты без промежуточного образования аммиака

Клиническое значение определения активности трансаминаз. Широкое распространение и высокая активность трансаминаз в органах и тканях человека, а также сравнительно низкие величины активности этих ферментов в крови послужили основанием для определения уровня ряда трансаминаз в сыворотке крови человека при органических и функциональных поражениях разных органов. Для клинических целей наибольшее значение имеют две трансаминазы – аспартат-аминотрансфераза (AcAT) и аланин-аминотрансфераза (АлАТ), катализирующие соответственно следующие обратимые реакции:

В сыворотке крови здоровых людей активность этих трансаминаз в тысячи раз ниже, чем в паренхиматозных органах. Поэтому органические поражения при острых и хронических заболеваниях, сопровождающиеся деструкцией клеток, приводят к выходу трансаминаз из очага поражения в кровь. Так, уже через 3–5 ч после развития инфаркта миокарда уровень АсАТ в сыворотке кровирезко повышается (в 20–30 раз). Максимум активности обеих трансаминаз крови приходится на конец первых суток, а уже через 2–3 дня при благоприятном исходе болезни уровень сывороточных трансаминаз возвращается к норме.

источник

Источник: deltarecycling.ru
Читайте также
Вид: