Этерификация холестерина: что это за реакция, как происходит образование ЛПВП

Биосинтез холестерина, как и всех изопреноидов, начинается с ацетил-КоА (см. АТФ). Углеродный скелет C27-стерина строится из C2-звеньев в длинной и сложной последовательности реакций. Биосинтез холестерина можно разделить на четыре этапа. На первом этапе (1) из трёх молекул ацетил-КоА образуется мевалонат (C6). На втором этапе (2) мевалонат превращается в «активный изопрен», изопентенилдифосфат. На третьем этапе (3) шесть молекул изопрена полимеризуются с образованием сквалена (C30). Наконец, сквален циклизуется с отщеплением трёх атомов углерода и превращается в холестерин (4). На схеме представлены только наиболее важные промежуточные продукты биосинтеза.

1. Образование мевалоната. Превращение ацетил-КоА в ацетоацетил-КоА и затем в 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (3-ГМГ-КоА) соответствует пути биосинтеза кетоновых тел (подробно см. Метаболизм липидов), однако этот процесс происходит не в митохондриях, а в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР). 3-ГМГ-КоА восстанавливается с отщеплением кофермента A с участием 3-ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента биосинтеза холестерина. На этом важном этапе путём репрессии биосинтеза фермента (эффекторы: гидроксистерины), а также за счёт взаимопревращения молекулы фермента (эффекторы: гормоны) осуществляется регуляция биосинтеза холестерина. Например, фосфорилированная редуктаза представляет собой неактивную форму фермента: инсулин и тироксин стимулируют фермент, глюкагон тормозит; холестерин, поступающий с пищей, также подавляет 3-ГМГ-КоА-редуктазу.

2. Образование изопентенилдифосфата. Мевалонат за счёт декарбоксилирования с потреблением АТФ превращается в изопентенилдифосфат, который и является тем структурным элементом, из которого строятся все изопреноиды.

3. Образование сквалена. Изопентенилдифосфат подвергается изомеризации с образованием диметилаллилдифосфата. Обе C5-молекулы конденсируются в геранилдифосфат и в результате присоединения следующей молекулы изопентенилдифосфата образуют фарнезилдифосфат. При димеризации последнего по типу «голова к голове» образуется сквален. Фарнезилдифосфат является также исходным соединением для синтеза других полиизопреноидов, таких, как долихол и убихинон.

4. Образование холестерина. Сквален, линейный изопреноид, циклизуется с потреблением кислорода в ланостерин, C30-стерин, от которого на последующих стадиях, катализируемых цитохромом P450, отщепляются три метильные группы, вследствие чего образуется конечный продукт — холестерин.

Описанный путь биосинтеза локализован в гладком ЭР. Синтез идёт за счёт энергии, освобождающейся при расщеплении производных кофермента А и энергетически богатых фосфатов. Восстановителем при образовании мевалоната и сквалена, а также на последних стадиях биосинтеза холестерина является НАДФН + Н+. Для этого пути характерно то, что промежуточные метаболиты можно подразделить на три группы: производные кофермента A, дифосфаты и высоко липофильные соединения (от сквалена до холестерина), связанные с переносчиками стеринов.

Статьи раздела «Биосинтез холестерина»:

— Следущая статья |   — Вернуться в раздел

Структура:

Списки:

Сложность материала:

Величины иединицы:

АХАТ — ацил-КоА-холестерин-ацилтрансфераза ГЭХ — гидролаза эфиров ХС.

Обратный транспорт ХС из клетки с участием ЛПВП

Функцию акцепции и удаления ХС из клетки выполняют ЛПВП. ЛПВП выполняют также и функцию донатора ХС по отношению к гепатоцитам, энте-роцитам, а также — к клеткам стероидогенных тканей — коркового вещества надпочечников и половых желез, снабжая эти клетки ХС для синтеза гормонов.

ЛПВП-частицы содержат апопротеины A-1 и А-2, они богаты белком и ФЛ, содержат относительно мало ХС и ЭХС (3 и 15%, соответственно). ЛПВП осуществляют транспорт ХС из мембраны с помощью следующих механизмов:

1. через водную фазу по градиенту концентрации (так называемая ЛХАТ-
ловушка или основной путь акцепции ХС);

2. путем взаимодействия со специфическими ЛПВП-рецепторамикле­точной мембраны.

ЛХАТ — ловушка

Реакция, катализируемая лецитин-холестерин-ацилтрансферазой (ЛХАТ), заключается в переносе остатка жирной кислоты из 2-го положения лецитина на гидроксильную группу ХС, в результате чего образуются лизолецитин и ЭХС. Исходные субстраты реакции находятся на поверхности ЛПВП-частицы, а образовавшиеся продукты удаляются с ее поверхности: ЭХС вследствие своей гидрофобности перемещается в ядро ЛПВП, а лизолецитин сорбируется на аль­бумине. Таким образом, в результате ЛХАТ-реакции на поверхности ЛПВП-

частицы уменьшается содержание свободного ХС, в то время как в клеточной мембране или на поверхности ЛП других классов содержание свободного ХС значительно большее. Возникает градиент концентрации свободного ХС между мембраной и поверхностью ЛПВП: [ХСмембраны] > [ХСЛПВП ]. Следовательно, в результате контакта ЛПВП-частицы с мембраной клетки ХС из мембраны пе­реходит на поверхность ЛПВП. Далее, с помощью ЛХАТ, эта молекула ХС вновь подвергнется эстерификации и переместится в ядро частицы, освобождая тем самым место для новых молекул ХС. Таким образом, ЛПВП и ЛХАТ рабо­тают как своеобразная «помпа» по откачке ХС из клеточных мембран или ЛП других классов.

Взаимодействие ЛПВП с рецепторами клеточных мембран

Наличие рецепторов к ЛПВП на плазматических мембранах клеток пери­ферических тканей признается многими исследователями. Удалось установить, что на мембранах фибробластов и эндотелиальных клеток, гепатоцитов и дру­гих клеток находится специфические мембранные белок с ММ 100-120 кДа, об­ладающие высоким сродством к ЛПВП. Роль лиганда для этих рецепторов вы­полняют апопротеины А-1 и А-2, причем связывание с рецептором осуществ­ляют тирозиновые остатки апопротеинов. Отличительная особенность взаимо­действия ЛПВП с рецепторами в том, что оно не всегда ведет к захвату и ин-тернализации ЛП-частиц; если же они и поступают внутрь клетки, то только небольшая их часть разрушается, большая часть захваченных ЛПВП подверга­ется ретроэндоцитозу во внеклеточное пространство. Предполагается, что за­хватываются ЛПВП; с низким содержанием ХС, а удаляются из клетки ЛПВП2, обогащенные ЭХС.

В целом, взаимодействие ЛПВП с мембранными рецепторами приводит к следующим последствиям:

1 -обеспечивается «откачка» ХС не только из плазматической, но и внут­риклеточных мембран;

2 — осуществляется регуляция активности ферментов внутриклеточного
метаболизма ХС: повышается активность ГМГ-КоА-редуктазы (стимулируется
синтез собственного ХС) и снижается активность АХАТ (уменьшается внутри­
клеточная эстерификация и депонирование ЭХС).

Важной отличительной особенностью характеризуется взаимодействие ЛПВП с макрофагами. Макрофаги в норме захватывают ЛПНП как рецептор-ным путем, так и путем неспецифического эндоцитоза, поэтому и пути удале­ния ХС из этих клеток более эффективные и многообразные (рис. 5):

• ретроэндоцитоз ЛПВП;

• экскреция ХС в мультиламеллярных везикулах типа липосом;

• синтез апо-Е и секреция ЛПВП, обогащенных ХС, связанного с апо-Е.

Рис. 5. Баланс ХС в макрофагах (по B.C. Репину, В.Н. Смирнову, 1989).

ЛПНП — рецептор

Скэвенджср-рсиептор для модифицированных ЛПНП

Рецептор для бета-ЛПОНП

Рецептор для комплексов ЛПНП-lg

Рецептор для других атсрогснных ЛП, включая ЛП(а)

Эндосома с ЛПНП-частицей

Пул ХС и его эфиров в лизосомах

Пул ХС в цитоплазме (липидные капли)

9. мультимеллярные везикулы с ЭХС

Рецептор для Л ПВП-3

11. ретроэндоцитоз ЛПВП2-частиц, обогащенных ЭХС

АХАТ — ацил-КоА-холестерин-ацилтрансфераза ГЭХ — гидролаза эфиров ХС.

ЛПВП-частицы, обогащенные ХС и апо-Е,направляются в печень, где взаимодействуют с апо-В, Е-рецепторами, интернализуются и разрушаются. Таким образом, апо-Евыступает в роли вектора, направляющего частицы ЛПВП в печень для окисления содержащегося в них ХС.

Доказано, что ХС ЛПВП — предпочтительный субстрат для образования в гепатоцитах желчных кислот.

БИОСИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА

Взаимодействие ЛПВП с гепатоцитами, по существу, завершает про­цесс «обратного» транспорта ХС в организме.

Таким образом, ЛПВП активно забирают ХС из ГМК, фибробластов, мак­рофагов, эндотелиальных клеток и направляют его в печень для окисления и удаления из организма.

Подводя итоги, можно констатировать, что существующие в норме меха­низмы регуляции доставки и удаления ХС достаточно эффективно поддержи­вают ХС гомеостаз отдельной клетки и целостного организма (рис. 6).

Рис. 6. Транспорт ХС липопротеинамн различных классов из печени

            Протекает в основном в печени на мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Этот холестерин — эндогенный. Происходит постоянный транспорт холестерина из печени в ткани. Для построения мембран используется также пищевой (экзогенный) холестерин. Ключевой фермент биосинтеза холестерина — ГМГ-редуктаза (b-гидрокси, b-метил, глутарил-КоА редуктаза). В процессе синтеза холестерина можно условно выделить три этапа (рис. 15)

Образование мевалоната из 3 остатков ацетил-КоА. Ацетил-КоА доставляется в цитоплазму в виде цитрата. Начальная последовательность реакций сходна с реакциями синтеза кетоновых тел, которые в отличие от синтеза холестерина протекают в митохонд-риях. В цитозоле каждая молекула ГМГ-КоА восстанавливается ГМГ-КоА-редуктазой (b-гидрокси, b-метил, глутарил-КоА редуктаза)в мевалонат с использованием 2 молекул NADPH+H+. Эта реакция является основной регуляторной и лимитирует скорость данного метаболического пути.

                                               Рисунок 15

Образование сквалена 6 молекулами мевалоната. В ходе этого этапа из молекул мевалоната (с затратой 3 молекул АТР на 1 молекулу мевалоната) образуются фосфорилированные 5-углеродные изопреноидные производные — изопентенилпирофосфаты, конденсация которых приводит к образованию 30-углеродного соединения — сквалена.

Сквален  превращается в холестерин. Сквален циклизуется с образованием полициклического ядра ланостерина, модификация которого сопровождается потерей 3 углеродных атомов, ведет к образованию холестерина.

Все промежуточные реакции синтеза холестерина до образования сквалена протекают в цитозоле клеток. Сквален и последующие метаболиты в водных средах нерастворимы и образуются в мембранном слое эндоплазматического ретикулума с участием ферментов микросомального окисления.

Ключевой регуляторной реакцией синтеза холестерина является превращение ГМГ-КоА в мевалонат. Эту реакцию катализирует ГМГ-КоА-редуктаза, активность которой в тканях может варьировать в широких пределах. Она регулируется:

1. по механизмуфосфорилирования-дефосфорилирования, зависящему от соотношения гормонов инсулин/глюкагон.

холестериды, всасывание холестерина

В фосфорилированной форме ГМГ-КоА-редуктаза полностью не активна;

2. изменением количества фермента, которое контролируется на уровне экспрессии гена. Холестерин, некоторые его оксипроизводные (25-оксихолестерин, 24,25-эпоксихолестерин), кортикостероиды являются низкомолекулярными корепрессорами транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы.

В промоторной части гена обнаружены участки, к которым присоединяются белки, связан холестерином или его оксипроизводными и блокирующие синтез фермента. Активаторами синтеза ГМГ-КоА-редуктазы являются эстрогены.

Аллостерическое ингибирование ГМГ-редуктазы холестерином не установлено, хотя с холестерина подавляется холестерином ЛНП, поступающим в клетки через ЛНП-рецепторы, и мевалоновой кислотой. В течение дня синтез холестерина и  активность ГМГ-КоА-редуктазы варьируют. Холестерин пищи снижает синтез холестерина в печени, но  не влияет на биосинтез холестерина в кишечнике.

Синтез и транспорт холестерина в организме

СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА

Протекает в основном в печени на мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Этот холестерин — эндогенный. Происходит постоянный транспорт холестерина из печени в ткани. Для построения мембран используется также пищевой (экзогенный) холестерин. Ключевой фермент биосинтеза холестерина — ГМГ-редуктаза (бета-гидрокси, бета-метил, глутарил-КоА редуктаза). Этот фермент ингибируется по принципу отрицательной обратной связи конечным продуктом — холестерином.

ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРИНА.

Пищевой холестерин транспортируется хиломикронами и попадает в печень.

Биосинтез холестерина и его биохимия

Поэтому печень является для тканей источником и пищевого холестерина (попавшего туда в составе хиломикронов), и эндогенного холестерина.

В печени синтезируются и затем попадают в кровь ЛОНП — липопротеины очень низкой плотности (состоят на 75% из холестерина), а также ЛНП — липопротеины низкой плотности(в их составе есть апобелок апоВ100.

Почти во всех клетках имеются рецепторы для апоВ100. Поэтому ЛНП фиксируются на поверхности клеток. При этом наблюдается переход холестерина в клеточные мембраны. Поэтому ЛНП способны снабжать холестерином клетки тканей.

Помимо этого, происходит и освобождение холестерина из тканей и транспорт его в печень. Транспортируют холестерин из тканей в печень липопротеины высокой плотности (ЛВП). Они содержат очень мало липидов и много белка. Синтез ЛВП протекает в печени. Частицы ЛВП имеют форму диска, и в их составе находятся апобелки апоА, апоС и апоЕ. В кровеносном русле к ЛНП присоединяется белок-фермент лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ) (смотрите рисунок).

АпоС и апоЕ могут переходить от ЛВП на хиломикроны или ЛОНП. Поэтому ЛВП являются донорами апоЕ и апоС. АпоА является активатором ЛХАТ.

ЛХАТ катализирует следующую реакцию:

Это реакция переноса жирной кислоты из положения R2 на холестерин.

Реакция является очень важной, потому что образующийся эфир холестерина является очень гидрофобным веществом и сразу переходит в ядро ЛВП — так при контакте с мембранами клеток ЛВП удаляют из них избыток холестерина. Дальше ЛВП идут в печень, там разрушаются, и избыток холестерина удаляется из организма.

Нарушение соотношения между количеством ЛНП, ЛОНП и ЛВП может вызывать задержку холестерина в тканях. Это приводит к атеросклерозу. Поэтому ЛНП называют атерогенными липопротеинами, а ЛВП — антиатерогенными липопротеинами. При наследственном дефиците ЛВП наблюдаются ранние формы атеросклероза.



Источник: magictemple.ru
Читайте также
Вид: